蛋白质结构的首次看法可能导致更好的焦虑药物

当发明新药时,该药物可能会达到预期的目标并使症状无效,但是钉枪的眼睛 - 一种产生零副作用的症状 - 可以非常难以捉摸。

在密歇根州立大学进行的新研究并在目前的科学问题上发表,首次揭示了与几种形式的焦虑症相关的关键蛋白质TSPO的晶体结构。通过识别原子水平的结构,科学家现在可以针对药物可以与蛋白质相互作用的定位。

“许多其他科学家研究了这种蛋白质,但它究竟做了什么是非常难以确定的,”Shelagh Ferguson-Miller,大学杰出教授的生物化学和分子生物学教授说。 “药物和其他化合物与TSPO结合,但在不知道结构的情况下,它们的效果很难解释。现在我们已经获得了结构,它可以为焦虑症和新一代抗焦虑药物的基础提供重要的线索。“

她补充说,这些下一代治疗可能是多年的距离。这部分是由于TSPO被从聚光灯避开。尽管它在1977年在研究期间发现了焦虑控制特征,但它被视为外周绑定部位,药物公司作为新药物的关键目标。

有趣的是,TSPO在组织损伤区域的高水平中被发现。该发现用于帮助大脑中炎症的成像区域。在这些宠物扫描中,医生可以看到受损地区,因为TSPO被集中并在那里突出显示。

使用X射线技术而不是宠物扫描,Ferguson-Miller和她的团队能够解决蛋白质的晶体结构 - 以分子水平创建TSPO的图像。这给了研究人员对TSPO如何与胆固醇相互作用以及这种关系如何影响类固醇激素的影响。

胆固醇在创作类固醇激素中起着关键作用。没有胆固醇,甾醇荷尔蒙无法制作。似乎TSPO在穿梭胆固醇进入线粒体中发挥关键作用,该细胞的电力库在胆固醇转化为对我们身体功能至关重要的激素。

该团队还确定了一个TSPO突变体,提供了一个重要的突破。发现患有双极性疾病的条件的人具有较高的突变的概率,这是相当普遍的。胆固醇似乎强烈地结合,可能与突变结构更加脊状,限制胆固醇相互作用的事实有关。

“当我们比较两种形式的TSPO,正常和突变时,我们能够看到结构的大量差异,”Ferguson-Miller说。 “这可能是为什么人类突变形式与焦虑症联系的线索。”

这种有可能导致对人类疾病的新理解的先前看不见的结构的洞察力为进行基础科学研究提供了强大的论据。

在这项工作中使用的TSPO蛋白来自细菌而不是人类细胞,但它们密切相关。虽然这些科学家的未来目标,但获得足够的纯粹的人类蛋白质来进行这些类型的调查。

“TSPO功能如此困难的一个原因是,在整个细胞和组织的复杂和多样化的环境中已经在许多研究中完成了许多研究,其中难以解释结果是困难的,”Fei Li,MSU说博士后研究人员和共同作者。 “我们能够获得仍然功能性的纯蛋白质,但从这些并发症中分离出来。”

额外的研究人员贡献了这项研究:建刘,MSU博士后研究人员,迈克尔加拉维多,Michael Garavito,MSU生物化学教授和分子生物学教授,易铮,前MSU研究生现在与加州大学圣地亚哥大学。这项研究最初资助 MSU的线粒体科学和医学中心 目前由国家卫生研究院。



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