科学家识别有前途的抗病毒化合物

美国能源部的科学家’S Brookhaven国家实验室已经确定了两种有希望的候选人,用于对人体腺病毒的毒品的发展,疾病的原因是从感冒到胃肠道患者粉红色的眼睛。在FEBS BERTIONS,欧洲生化社会联合会发表的论文描述了研究人员如何通过数千种化合物筛选,以确定其可能阻断它们以前在原子水平细节中研究过的关键病毒酶的影响。

“这项研究是理性药物设计潜力的一个很好的例子,”在布鲁克韦文实验室的生物学家领导作者沃尔特曼吉尔说。“基于对酶原子水平结构的研究’对于腺病毒成熟以及酶如何在布鲁克海文中进行有效’S国家同步光源(NSL) - 使用计算模型来搜索可能干扰该酶的化合物并测试了实验室中最好的候选人。”

在国家数据库中的140,000个化合物中,科学家们确定了两个人希望能够变成抗病毒药物来打击腺病毒。

Mangel说,对这些抗病毒化合物的需求源于人腺病毒的多样性及其无处不在的效果。腺病毒导致许多类型的呼吸系统疾病(包括军事新兵中的爆发),儿童肺炎和眼睛感染 - 甚至可能在肥胖症中发挥作用。它们对免疫力受损的个体特别危险,例如移植受者和艾滋病患者。

它有超过50个品种导致这一系列疾病,它’Mangel表示,S不太可能的科学家们会产生普遍有效的疫苗,以防止感染前的所有腺病毒菌株。但是,一旦感染生根,血管病毒菌株份额的一件事都是制作新病毒颗粒的常见机制。针对抗病毒药物的机制 - 布鲁克海文队采取的方法 - 可能是对所有腺病毒菌株进行战斗的可行方式。

Mangel与斯坦福大学的学生一起与Brookhaven科学家威廉·麦格拉斯和Vito Graziano一起工作,他在他的实验室中进行本科实习。在工作中建造的研究’S的实验室早期发起年前破译腺病毒蛋白酶的原子水平结构,在整个病毒的所有菌株中保存的酶保存,该酶在新的病毒颗粒的组装过程中切割蛋白质。

“一旦那些蛋白质裂解,新合成的病毒颗粒是传染性的,” Mangel explained. “如果这些蛋白质没有切割,则中止感染。因此,腺病毒蛋白酶的抑制剂应该是针对所有腺病毒菌株的有效抗病毒剂,” he said.

多年来,曼吉尔’S组发现,酶的活性由两种辅因子,一小块另一个腺病毒蛋白和病毒DNA的活性高度调节。单独的酶的结构和在其辅助粘液的存在下,通过NSL的X射线晶体学确定,揭示了可以用作阻断酶的潜在靶标的关键区域’S活化或蛋白质切割能力。

“留下的所有内容是发现与这些靶标结合的化合物,以防止酶功能,” Mangel said.

为了找到这些化合物,科学家使用了一种称为对接的技术,这需要计算抑制小分子数据库的蛋白质结构区域,以确定哪个可能强烈地结合。从140,000个潜在化合物的数据库中,科学家们确定了30分子预测,以适应最佳和有序样品以测试抑制剂活性。

对接的两种分子鉴定为腺病毒蛋白酶的优异抑制剂。在抑制腺病毒蛋白酶的浓度下,这些相同的化合物不抑制其他类似的酶。因此,该化合物似乎是腺病毒酶的特异性抑制剂。

鉴定的分子仍然太大,不能作为药物递送。因此,科学家们正在努力将基于两种抑制剂的结合部分的第二代化合物的设计削弱尺寸。该新分子预计将进入腺病毒感染的细胞,并将更紧密地结合到腺病毒蛋白酶。

“这项工作应该为患有所有类型的腺病毒感染的有效药物铺平道路,” Mangel said.

该研究得到了国家卫生研究院的支持(授予号码AI R0141599)。布鲁克海文的国家同步光源得到了母鹿科学办公室的支持。在现有结构研究中使用的BeaClines X25和X29是由DOE科学办公室和国家研究资源中心(P41RR012408)和国家卫生研究院的国家一般医学研究所(P41GM103473)的支持。



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