当端粒较短时,雷帕霉素具有有害影响

在过去的几十年里,发现我们年龄的速度受到生物化学过程的强烈影响,至少在动物模型中,可以在实验室中控制。端粒缩短是这些过程之一;另一个是细胞检测由mTOR蛋白介导的营养素的能力。研究人员通过修改其中一个人来说能够在许多物种中延长寿命。但如果我们操纵两者怎么办?来自西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的团队现在第一次研究了它,意外结果。通过用雷帕霉素,MTOR抑制剂治疗阻断养分感测,延迟了健康小鼠的老化,但好奇地,它恶化,患有短端粒的小鼠中发生的疾病和过早衰老。该发现对治疗与短端粒相关的疾病的疾病具有重要意义,而且对于与短端粒有关的年龄相关疾病。由CNIO在CNIO的Maria Blasco领导的端粒和端粒酶组完成的研究发表于 自然通信 与iole ferrara-romeo作为第一作者。

在染色体结束时,端粒保留细胞的遗传信息。它们随着年龄缩短,直到它们不能再满足它们的功能:细胞停止分裂和组织时期,因为它们不再能够再生。

另一方面,细胞检测营养素的能力取决于激活MTOR蛋白的生物化学信号的级联。这是一个基本的分子途径,因为它控制细胞和整个生物体的生长。它还在老化中发挥着核心作用:如果MTOR途径被堵塞,老化会减慢。但这只有年轻和健康的老鼠才能证明。当小鼠有短端粒体,与老龄化和某些疾病称为端粒综合征的疾病时会发生什么?

MTOR抑制剂是雷帕霉素,一种延长酵母,苍蝇,蠕虫和小鼠寿命的药物,并且显着降低了正常端粒的小鼠中癌症的发生率。

研究人员想测试雷帕霉素是否也可以用短端粒延长小鼠的寿命,但他们发现相反的发生:它们的年龄较快至多50%。这一基本发现允许作者发现MTOR实际上是对用短端粒的小鼠的存活,因此阻止它具有负面影响。

对治疗的影响‘telomere syndromes’

但它也具有临床意义。短端粒伴与所谓的端粒综合征,疾病等疾病的原因有关,如疑似症,障碍性贫血,肺纤维化,以及存在少数治疗的其他退行性疾病。阻断MTOR途径与雷帕霉素被认为是对这些疾病的可能策略,但研究结果表明它不会有效,甚至可能是有害的。

“鉴于抑制MTOR途径在延长寿命中的所有有益效果,在这里,我们将解决雷帕霉素治疗是否可以改善过早衰老表型和具有短端粒的端粒酶缺陷小鼠的寿命减少,”作者写道。但是,虽然“在对照小鼠[用正常端粒化]雷帕霉素延伸寿命,在短端粒的小鼠中,它减少了它。我们没想到。这些结果对于患者具有严重的粒子的人类疾病是临床感兴趣的,”解释玛丽亚布拉斯科和PaulaMartínez,本文的作者。

对营养素更敏感

研究人员的另一个令人惊讶的是,在短端粒体小鼠中,MTOR途径是超激活的,即,它们的细胞比通常对营养存在的敏感性更敏感。作者解释说允许这些小鼠才能生存的营养成分的更大的能力,这是一个可能开辟新途径的意外结论,用于治疗端粒综合征。

“该发现表明MTOR通路的超激活是为了补偿具有短端粒的问题,” Blasco explains.

事实上,众所周知,MTOR也在老年小鼠的一些器官中异激活,这可能表明这是一种不仅具有异常加速的老化而且具有天然生理老化的现象。



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