鼠标基因组和男人的衡量标准

今天的国际小鼠基因组测序联盟宣布公布了小鼠基因组的高质量序列–一只老鼠的遗传蓝图–与鼠标和人类基因组的比较分析,描述从两种序列收集的见解。本文出现在12月5日期刊本质上。成就代表了人类基因组项目的标志性建设。这是科学家第一次与另一种哺乳动物的人类基因组的含量进行比较和对比。鉴于实验室小鼠是最重要的动物模型,这个里程碑更重要,并且广泛用于人类疾病的研究。 来自 人类基因组项目:鼠标基因组和男人的衡量标准

华盛顿,2002年12月4日– 今天的国际小鼠基因组测序联盟宣布公布了小鼠基因组的高质量序列–一只老鼠的遗传蓝图–与鼠标和人类基因组的比较分析,描述从两种序列收集的见解。本文出现在12月5日期刊本质上。

成就代表了人类基因组项目的标志性建设。这是科学家第一次与另一种哺乳动物的人类基因组的含量进行比较和对比。鉴于实验室小鼠是最重要的动物模型,这个里程碑更重要,并且广泛用于人类疾病的研究。

“在第一个哺乳动物基因组的2001年发布序列– our own –是一个卓越的历史成就。在不到两年的时间内序列另一种哺乳动物基因组并发现信息的宝库可以从两者的比较中得出超出几乎任何人的比较’梦想。它构成了生物医学研究的极大令人兴奋和定义时刻,”弗朗西斯·柯林斯表示,M.D.,Ph.D.国家人类基因组研究所(NHGRI)主任。

鼠标序列为科学家提供了一种强大的研究工具,可以从人类基因组序列中提取意义“Book of Life”去年以草案发表。它允许他们在人类基因组中识别功能性重要的地区,因为他们通过7500万年的进化分离分离人和小鼠。 (参见:比较基因组分析的背景)

“这是一个非凡的里程碑。我们第一次有机会在进化镜中看到自己,”Eric Lander说,Ph.D.,Whitehead / MIT基因组研究中心主任。“小鼠基因组代表进化中非常重要的章节’L实验室笔记本。能够阅读本笔记本并比较种类的基因组信息允许我们收集有关自己的重要信息。”

由于小鼠几乎与人类的几乎相同的基因,但可以在实验室研究中使用,这些信息将使科学家允许科学家在实验上测试和了解有关人类基因的功能的更多信息,从而更好地了解人类疾病和改善治疗和改善治疗治愈。 (参见:鼠标背景为模型生物)

“小鼠基因组序列将改变研究在这个重要的实验动物中进行的方式,就像基因组序列都为酵母,蠕虫和苍蝇开辟了新的研究途径”Robert Waterston,M.D.,Ph.D.。华盛顿大学医学院基因组测序中心主任。“基因组序列允许我们在上下文中研究基因和蛋白质,并促使对并行研究许多基因的方法的发展。这种对小鼠生物学的更详细的分子理解又产生了了解人类疾病和设计有效疗法的新机会。”

草案序列由小鼠基因组测序联盟组装,剑桥白头研究所的国际科学家国际团队,大众。,华盛顿大学,圣路易斯华盛顿大学,以及英格兰的Hinxton的Wellcome Trust Sanger Institute和欧洲生物信息学院。该项目部分由美国国立卫生研究院(NIH)的NHGRI资助,并在U.K中的康复信托。排序中心由六个国家的27个机构的科学家加入分析努力。其中包括加利福尼亚州圣克鲁斯大学的California大学的计算生物学家。宾夕法尼亚州立大学宾夕法尼亚州立大学,宾夕法尼亚州立大学,北·牛津大学,英国牛津大学,西雅图系统生物学研究所,华盛顿大学医学院医学院。 。路易斯,日内瓦大学在瑞士和西班牙巴塞罗那的庞贝布拉大学,其中。 (参见:自然纸质,以完成作者和机构的完整列表

“这是一个公开资助的国际财团的另一个令人惊叹的成功,已经表现为刺激生物医学研究,”Jane Rogers,Ph.D.是惠康信托桑格研究所排序的负责人。“它的价值在于序列和工具的质量来解释它,所有这些都是通过Ensembl和类似浏览器自由获取的。上周,尽可能多的人使用Ensembl中的鼠标序列,以便使用人类。”

该序列显示DNA化学碱基碱A,T,C和G的顺序沿着母老鼠的20染色体“Black 6” strain –生物医学研究中最常用的老鼠。它包括超过96%的小鼠基因组,长度连续延伸DNA序列,并且代表了基因组的七倍覆盖率。这意味着每种基础或DNA字母,在小鼠基因组中的位置平均确定七倍,频率确保高精度。

今年早些时候,鼠标联盟宣布它已经组装了鼠标的序列并将其存放到公共数据库中。财团’本周纸张报告了本文的初始描述和分析以及第一个全球性观察人类和小鼠基因组景观的相似性和差异。分析由小鼠基因组分析组引导。以下是一些亮点。

?人序列:它’较大,但它更好吗?小鼠基因组是25亿个DNA字母长,比人类基因组短约14%,这是29亿个字母。但更大的不起作用’说科学家们总是意味着更好。人类基因组更大,因为它被填充有比鼠标基因组更多的重复序列。重复序列是通过复制和插入新区域而在基因组周围跳跃的DNA短序列。他们没有被认为具有功能性意义。似乎,鼠标基因组似乎比人类更加严厉。虽然它实际上以比人类更大的速率累积重复序列,但它以更大的速率丢失它们。

?洗牌祖先书的章节。鼠标和人类基因组在7500万年前从共同的祖先中取消。从那时起,染色体内和之间的DNA秩序都有相当大的洗涤。尽管如此,当科学家比较人和小鼠基因组时,他们发现超过90%的小鼠基因组可以排列在人类基因组上的一个区域。这是因为两种基因组中的基因阶通常被保存在大伸展上,称为保守的联合症。事实上,可以将小鼠基因组解析为一些350个段,或者存在人类基因组中存在相应章节的章节。例如,小鼠的染色体3具有来自人染色体1,3,4,8和13的章节,并且小鼠的染色体16具有来自人染色体3,21,22和16的章节。

?在句子水平上进行重型编辑。虽然几乎所有的人和小鼠序列都可以在大章节的水平上对齐,但只有40%的小鼠和人序列可以在句子和词语水平上排列。即使在40%的百分比内,也有相当大的编辑,因为进化有无不受基因组的修补程序。在大多数地方的变化是如此伟大,只有非常敏感的工具,科学家可以辨别这种关系。

?保留宝石。尽管沉重的编辑,约5%的基因组含有在人和小鼠之间保守的DNA字母组。由于这些DNA序列已被大约数百万的演变保存,因此科学家推断它们在功能上是重要的,并且在一些进化选择下。有趣的是,这些功能重要部门组成的基因组的比例远高于科学家预期的。特别地,它可以单独通过蛋白质编码基因解释的三倍。这意味着基因组必须包含许多正在为生物学功能的选择的许多附加特征(例如未翻译的区域,调节元件,非蛋白质编码基因和染色体结构元素)。发现他们的含义将是未来几年生物医学研究的重大目标。

?基因数。当人类基因组联盟去年结束时,人序仅含有30,000至40,000个蛋白质编码基因,这些消息引发了集体国际喘息。人类似乎只有两倍的基因作为蠕虫或飞行,而不是米饭。许多人想知道人类复杂性如何通过这种基因的缺乏解释。此后,预测是与一些研究人员的辩论的主题,表明基因数量更高。人类小鼠比较可能会使长短的猜测休息,表明如果有的话,基因数可以处于范围的低端。今天’S纸表明,小鼠和人类基因组各自似乎含有30,000个蛋白质编码基因的邻域。

?性,嗅觉和传染病。虽然小鼠和人类含有几乎相同的基因,但似乎有些基因的家庭经历了膨胀– or multiplied –在鼠标谱系中。这些涉及与繁殖,免疫和嗅觉有关的基因,表明这些生理系统一直是啮齿动物广泛创新的重点。似乎性别,气味和病原体最在鼠标上’进化的思想。科学家们尚未知道这一点的原因,但他们推测了较短的一代时间,生活环境变化,缺乏口头和视觉线索,以及复制的差异可能会占这一点。

?基因组的不均匀景观。由于两种物种分歧,祖先文本发生了大幅变化,两种物种发生的替换。与人体谱系相比,在鼠标中发生了两倍的两倍。令人惊讶的是,突变率似乎在基因组中似乎不同,即不能通过DNA的任何通常的特征解释。

授权鼠标作为疾病模型。实验室小鼠长期以来一直用于研究人类疾病。孟德尔疾病有一百多种小鼠模型,其中人类疾病基因的小鼠同性恋中的突变导致症状的星座,高度让人心动。但是有许多这样的型号可以找到,鼠标基因组序列的可用性将使他们的发现只有几个“mouse”点击。此外,数百种额外的小鼠模型的非孟德梅疾病,如癫痫,哮喘,肥胖症,结肠癌,高血压和糖尿病,这些疾病更难以识别,现在可以更容易获得分子遗传学家的工具。

?了解鼠标。小鼠基因组序列还将打开科学努力的新路径,旨在了解小鼠基因组如何指导这种哺乳动物的生物学。科学家将不再孤立地研究基因,而是将在所有其他相关基因的背景下观察单个基因,并在整个生物体的背景下。他们将能够同时研究许多,甚至全部基因,以分子术语加速对小鼠的理解。科学家们表示,对小鼠的这种分子理解是必须实现人类基因组序列的全部益处必不可少的。

来自鼠标联盟的序列信息已经立即和自由地向世界释放,无需限制其使用或再分配。通过学术界和行业以及商业数据库公司以及商业数据库公司,为生物技术学家提供关键信息服务,每天扫描该信息。

本文报告的工作将作为未来几十年的研究和发现的基础。这些研究将对医学产生深远的长期后果。它将有助于阐明潜在的疾病分子机制。这反过来将允许研究人员为许多疾病设计更好的药物和疗法。

“鼠标基因组是基本和应用医学研究的伟大资源,这意味着现在在实验室中所做的大部分内容现在可以通过网络完成。研究人员可以通过www.ensembl.org访问这些信息,其中所有信息都没有限制,”欧洲生物信息学院的Ensembl协调员Enembl协调员eNaimbl协调员说。

技术,装配和分析

今天报告的鼠标序列’S期刊是一种高质量的序列。联盟计划制作一个“finished”版本填补了剩余的空白和错误解决。使用公开可用的鼠标基因组克隆图,将使用基于克隆的或分层进行测序来进行此阶段。工作草案序列的质量远远超过了联盟’对于这个阶段的原始预期,而且比最初预期更早完成,反映了过去几年中排序和计算技术中获得的巨大效率。用于大型基因组的有效测序的方法继续急剧推进,现在可以迅速序列更快地序列。

鼠标测序策略结合了基于克隆的分层 - 霰弹枪和全基因组 - 霰弹枪策略的特征。在分层 - 霰弹枪方法中,将已知位置的个体大DNA片段进行霰弹枪测序(切碎成测序的小片段,然后基于序列重叠重新组装)。在全基因组 - 霰弹枪方法中,整个基因组被切碎成了在序列重叠的基础上测序并加回的小片段。科学家们使用来自超过3300多万个单独测序实验的数据。使用两个不同的计算机系统,称为基因组汇编程序,团队将3300万个单个碎片重建为草稿序列。这些全基因组装配者,称为Arachne和Phusion分别在Whitehead Institute和Sanger Institute开发。

然后将这些长脉冲序列称为Contigs,然后将称为SuperContigs的典型长度为1690万基对的较大碎片。然后将这些超细曲线锚定到小鼠遗传和BAC克隆图中。最后,基于其他连接信息,相邻的超级度引发成更大的UltroContigs。最后,几乎整个染色体序列含有仅在88倍超前序列中,每个典型大小为50兆比例。

一旦组装,基于EBI和Sanger Institute的Ensembl数据库团队主要由惠康信托基于惠康信托,协调了具有有趣特征的组装基因组的注释,包括基因。 Ensembl自动估计基因,主要是通过发现与已知基因的相似性–在老鼠和其他生物中,如人。

然后由小鼠基因组分析组接受该工作,该组由来自27个国家的27个机构的基因组分析专家组成。这 “虚拟基因组分析中心”通过互联网召集并通过定期电话呼叫来解释和分析鼠标 - 人类比较。

“It’S一直非常令人兴奋,看看我们可以学习多少,从比较小鼠基因组到人类基因组,但我们看到有多少学习,”Kerstin Lindblad-Toh,Ph.D.,Whitehead Institute的自然论文和高级计划经理鼠标基因组的领先作者。

什么’s Next?

财团’终极目标是完全生产“finished” mouse sequence –没有差距和99.99%的准确性。研究人员预计这将需要两到三年。虽然近乎完成的版本足以满足大多数生物医学研究,但人类基因组项目(HGP)致力于填补所有差距并解决所有歧义,就像人为序列一样。人类序列预计将于2003年4月完成。

HGP还计划对许多其他物种的基因组进行序列,因为跨物种的基因组将为研究人员提供额外的工具,以了解进化所指定为生存的重要元素。这些信息又转向在未来开发更好的疗法的实践知识。

接下来在排序线是黑猩猩,鸡,牛,狗,几种真菌,海胆,蜂蜜蜜蜂和两种简单的生物,常用于实验室研究(oxytricha trifallax和tetrahymena thermophila)。每个有机体都会揭示对人类健康和疾病的独特见解。

比较基因组学还将为科学家们提供对执行调节功能的序列中的重要地区,例如接通或脱离基因或控制其表达。

最后,该序列将是广泛的功能基因组工具的基础,以帮助生物学家以更系统的方式探测基因的功能。据科学家介绍,这种基因组工具的发展将是未来十年生物学家的主要推力之一。

All of the results from this analysis can be found at several Web sites, including http://mouse.ensembl.org at the European Bioinformatics Institute, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/guide/mouse at the National Center for Biotechnology Information at the National Library of Medicine, and http://genome.ucsc.edu at the University of California, Santa Cruz.

1.3亿美元的努力由各国政府机构和公共慈善机构提供资金,包括NIH’国家癌症研究所,国家耳聋和其他通信障碍研究所,国家糖尿病和消化疾病研究所,国家神经疾病和中风研究所,以及国家心理健康研究所;美国能源部;惠康信托和英格兰的医学研究委员会;和机构在加拿大,日本,德国,瑞士和西班牙。此外,Glaxosmithkline,Merck Genome Research Institute和Affymetrix,Inc。还提供了序列的资金。

NHGRI是NIH的27个机构和中心之一,是卫生和人类服务部的机构(DHHS)。 NHGRI审查科技支持全国地点的研究和培训和职业发展支持赠款。有关NHGRI的其他信息,请访问其网站www.genome.gov。



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