ZATT蛋白逆转了癌症治疗引起的DNA损伤

由美国国立卫生研究院的科学家领导的国际团队是第一个发现细胞修复重要和危险类型的DNA损伤的新方法的人,这种新方法称为DNA-蛋白质交联(DPC)。研究人员发现一种名为ZATT的蛋白质可以在另一种蛋白质TDP2的帮助下消除DPC。由于DPC是在个体接受某种类型的癌症治疗时形成的,因此了解TDP2和ZATT如何共同作用以修复损伤可能会改善癌症患者的健康状况。研究结果发表在杂志上 科学.

研究人员知道,TDP2对于去除DPC很重要,但据通讯作者,基因组完整性和结构生物学实验室副主任Scott Williams博士说,他们不知道如何将其定向到需要工作的地方。美国国立卫生研究院(NIH)的国家环境卫生科学研究所(NIEHS)。 Williams和他的团队使用多管齐下的方法来确定ZATT是该过程的新贡献者,并确定如何将TDP2引导至DPC,以便对其进行维修。

要可视化这些蛋白质如何编排DPC修复,首先必须知道如何创建DPC。 NIEHS的客座研究员和论文的主要作者Matthew Schellenberg博士说,当DNA纠缠在细胞内部时,生物体会使用一种称为拓扑异构酶2(TOP2)的蛋白质来解开它。

“想象您的DNA是巨大的毛线球,” Schellenberg said. “TOP2切断并重新绑紧各个螺纹以解开球。”

谢伦伯格解释说,TOP2通常会将其切割的DNA末端隐藏在包围DNA的TOP2蛋白质的核心内。这样做可以确保蛋白质可以完成其第二部分工作,即重新连接DNA末端。但是,化学治疗药物或环境化学品有时会阻止蛋白质’具有DNA吸附能力,因此TOP2仍然停留在DNA上。这种情况会产生稳定的TOP2-DPC复合物,从而导致切断的DNA积累,从而杀死细胞。

威廉姆斯将TOP2-DPC比作滴答定时炸弹的细胞。他说这些分子电荷由TOP2武装’与环境毒物,化学代谢物,烟草接触或紫外线造成的DNA损伤的相互作用。

他补充说,TOP2-DPC最有力地由人类用来消灭癌细胞的药物形成,这使TOP2-DPC成为双刃剑。如果不清除它们,则会触发细胞死亡。虽然抗癌药物诱导形成TOP2-DPC来治疗癌症,但TOP2-DPC病变也可能是疾病的来源,因为它们会引起生物体的重排’导致癌症的基因组。因此,威廉姆斯和他的同事们说,有必要了解DPC的定位和分解方法。

“在这项研究中,我们发现了一种用于这些杀细胞炸弹的新型分子裁军设备,” Williams said. “ZATT就像炸弹嗅探犬一样,因此当它找到目标时,就会发出警报,动员募集TDP2,这切断了红线,解除了这些威胁的武装。”

谢伦贝格说,依托泊苷等化学治疗药物并不是唯一诱导DPC的药物。当前市场上的许多抗生素都使用相同的方法来破坏细菌的DNA。他说,这项工作是更大努力的一部分,目的是弄清楚研究人员如何利用这一关键漏洞来改善健康状况。

“We’我们发现我们如何抵御这种强大的细胞杀伤手段,” Schellenberg said. “我们希望,这些信息将有助于开发针对这些防御的新药。通过降低防御能力,我们可以使杀死癌细胞的药物更加有效。”



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