TGF-β信号传导和凋亡抗性

在两个单独的帖子中 六月七月 去年,邓肯讨论了一篇论文 等等。 (2010年),这表明失去了 FLCN. 受影响TGF-β信令。这种特殊的发现现已通过实验扩展,表明这一点 FLCN. 通过在小鼠胚胎茎(ES)细胞中的TGF-β介导的TGF-β-介导的转录还调节细胞凋亡(现金 。,2011年)。

在这项研究中,现金 等等。 建立A. FLCN. - 纽尔ES细胞系,并且看到这些细胞不仅小于它们的野生型和杂合对应物,而且它们也似乎是抗细胞内在凋亡线索的抗性。

这使作者探讨了凋亡的各种细胞内在介质,例如 Bcl2 家庭,他们发现各种促细胞凋亡蛋白质被误导 FLCN.-null es细胞。特别是,一种叫做蛋白质 b 被显着下调,并用化学质素的处理或恢复治疗 b/FLCN. 表达,拯救了这些ES细胞的抗凋亡表型。有趣的是,一些自噬抑制剂还拯救了这些细胞中的凋亡反应。另外,在来自小鼠和人类的BHD肿瘤中也检测到较少的BIM蛋白,表明这种现象可能是与BHD相关的肿瘤内发生的常见事件。

BIM是由许多过程调节的,但目前尚不清楚哪种信号机构专门参与了缺点 b 表达式在 FLCN.-null es细胞。使用MTOR和MEK-ERK信号传导的抑制剂的实验证明了这些途径不参与调节 b 这些细胞中的表达和细胞凋亡。现金进一步实验 等等。 还表明,EIF2α信号传导途径没有涉及。

然后,作者分析了TGF-β信号,并且看到特定的TGF-β配体仅当表达FLCN时特别上调的BIM表达。另外,TGF-β信令似乎调节了凋亡,细胞周期和分化中涉及的许多其他基因。此外,在 FLCN. - 纽尔ES细胞,它们看到特异性TGF-β靶基因启动子的低乙酰化,并且用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的处理恢复了多个TGF-β靶基因的mRNA水平,以及BIM蛋白水平和细胞死亡反应。

这些结果可以帮助进一步解释在BHD综合征中观察到的多种表型,以及建议新的疗法,例如化学模拟性,自噬抑制剂和HDAC抑制剂,其中一些已经用于其他类型的癌症。

  • 现金TP,Gruber JJ,Hartman TR,Henske EP,Simon Mc(2011)。由于异常TGFβ介导的转录,BIRT-Hogg-Dubé肿瘤抑制器的损失导致凋亡抗性。 oncogene。 2011年1月24日。[epub领先于印刷]
  • 洪 SB,OH H,Valera Va,Stull J,Ngo Dt,Baba M,Merino MJ,LineHan WM,Schmidt LS(2010)。肿瘤抑制FLCN抑制FLCN-NULL肾癌细胞系的肿瘤鉴定,并调节TGF-β信号传导中的关键分子表达。 莫癌。 Jun 23;9(1):160.

www.bhdsyndrome.org. - 对于对BHD综合征感兴趣的任何人的主要在线资源。



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