Gladstone科学家确定了关键蛋白在ALS和额颞痴呆中的作用

格拉德斯通神经病研究所(GIND)的科学家已经确定了关键蛋白在两种神经退行性疾病中起主要作用的原因。在当前版本的 神经科学杂志, GIND副主任Steven Finkbeiner博士实验室的研究人员发现,TDP-43蛋白如何引起与肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和额颞叶变性及泛素阳性包涵体(FTLDu)相关的神经变性。 TDP-43是这些疾病患者蛋白质聚集的主要成分。 TDP-43基因中的突变也与ALS和FTLDu的家族形式有关。

“TDP-43是一种非常令人兴奋的蛋白质。我们发现它在电池中的位置很好地表明了它可能造成的损坏,”研究的资深研究员,资深作者芬克拜纳说。“我们的发现和实验模型将允许对该蛋白及其在疾病中的作用进行进一步的研究。”

Under 正常 circumstances, TDP-43 is a common protein that stays mostly in the nucleus. It has several beneficial functions, including binding DNA and RNA, inhibiting retroviruses, and helping with RNA splicing and nuclear body formation. It also shuttles mRNA to the cytoplasm.

但是,在患有ALS和FTLDu的患者中,TDP-43从细胞核重新分布到细胞质,并在细胞核,细胞质或神经元过程中形成不溶性TDP-43聚集体。

The Finkbeiner team developed a model system to find out how TDP-43 might be involved in neurodegenerative diseases. They used genetic engineering to add a fluorescent tag to 正常 or wildtype and mutant TDP-43 in rat neurons. The tag allowed them to easily see the intracellular location of the protein.

为了确定突变蛋白的作用,研究人员使用了自动显微镜,可以在几天内单独检查成千上万的神经元。利用如此大量的数据,他们可以使用复杂的统计分析来跟踪每个神经元的命运,并确定在任何给定时间的死亡风险。

他们的实验系统使用了原代神经元。这些神经元直接从动物身上取到培养皿中,并为实验提供了最佳的细胞,因为它们保留了完整大脑中许多细胞的特征。实际上,芬克拜纳博士’的系统显示出许多“normal”TDP-43在神经元中的特征。例如,在健康神经元的细胞核中发现了野生型TDP-43。在细胞核中也发现了突变的TDP-43,但在细胞质中存在更多的蛋白质。

几个神经元产生了蛋白质的聚集体,称为包涵体,通常在患病的神经元中发现。另外,该系统可以很容易地被研究人员操纵,使其成为分析与TDP-43沉积有关的疾病的生物学机制的宝贵工具。

“我们希望该系统对其他研究者有很大帮助,”Finkbeiner解释说。

研究人员发现,突变型TDP-43对神经元有毒性,并且更多在细胞质中发现。尽管突变蛋白形成了包涵体,但它们并不影响细胞死亡的风险。但是,细胞质TDP-43的量是神经元死亡的强而独立的预测因子。他们使用基因操作显示,将野生型TDP-43靶向细胞质足以重现与突变TDP43相关的毒性。另一方面,可以通过阻止突变蛋白从细胞核输出而减弱其毒性作用。突变的毒性似乎取决于TDP-43的胞质错位。

“我们的结果表明,突变蛋白错位于细胞质,” Finkbeiner said. “Although we don’不了解其潜在机制,该蛋白质似乎在细胞质中变得有毒,然后导致神经元死亡。”

团队的其他成员是来自Gladstone研究所的Gaia Skibinski博士和Erica Korb以及来自西北大学医学院的Jane Wu和Elizabeth Rao博士。

这项研究得到了美国国家神经疾病和中风研究所,美国老龄化研究所以及亨廷顿州陶伯-科雷特中心的支持’s Disease Research.

芬克贝纳博士’他的主要从属是格拉德斯通神经病研究所,实验室位于格拉德斯通研究所,并进行了研究。他还是加利福尼亚大学旧金山分校神经病学和生理学教授,以及亨廷顿大学Taube-Koret中心主任’的疾病研究。博士Barmada和Finkbeiner也隶属于加利福尼亚大学旧金山分校的颞颞痴呆研究联合会。

关于Gladstone学院。格拉德斯通研究所是一家非营利性,独立的研究和教育机构,由格拉德斯通心血管疾病研究所,格拉德斯通病毒学和免疫学研究所以及格拉德斯通神经病研究所组成。格拉德斯通独立于其治理,财务和研究计划,并通过其与UCSF共同任命的教职员工与UCSF保持着紧密的联系。



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