热休克蛋白的抑制剂是潜在的抗癌药物,PENN研究发现

费城–像办公室无人机的瑜伽一样,细胞确实有应对压力的策略。热,缺乏营养,氧气自由基—所有人都可以在细胞的微妙内部组件上造成严重破坏,可能会损坏它无法修复。蛋白质称为HSPS(热休克蛋白)让细胞存活胁迫引起的损伤。科学家长期以来研究了HSPS如何工作,以便利用其治疗潜力。

唐娜乔治,博士,遗传学副教授和朱莉··雷乌,博士,遗传学大学遗传学助理教授,都与Maureen Murphy,福克斯追逐癌症中心的博士学位合作,确定了一个小的抑制热休克蛋白Hsp70的分子。他们还表明,HSP抑制剂可以阻止肿瘤形成并显着延长小鼠的存活。他们在本月描述了他们的发现’s issue of 分子细胞.

HSP70是一种细胞内质量控制官,重折叠错误折叠的蛋白质和预防其他疾病中的蛋白质聚集与神经变性疾病有关。 HSP70还将蛋白质饰有适当的细胞内位置。肿瘤细胞面对丰富的细胞应激,通常过表达HSP70,使其成为可能有趣的抗癌目标。

癌细胞微环境将恶性细胞暴露于促进蛋白质错误折叠的各种压力条件下。 HSP70有助于癌细胞处理这种压力。与通常表达的正常细胞不同,如果任何HSP70,癌细胞随着HSP70,癌细胞含有高水平的该蛋白质。实际上,HSP70已被称为癌症临界存活因子,因为癌细胞可能需要该蛋白质的作用来存活蛋白质改变不良条件。抑制剂,称为PES,干扰癌细胞需要存活的HSP70活性,因此通过靶向HSP70,可以靶向癌细胞。

研究人员显示PE通过阻止其应力缓解功能与HSP70相互作用。它还通过破坏细胞诱导HSP70依赖性细胞死亡’可以去除损坏的部件。矛盾的是首先鉴定用于阻断细胞凋亡的细胞死亡途径的化合物,PES确实杀死细胞,但是通过不同的机制。

PES似乎是特异性靶向HSP70,一种在正常与癌细胞中差异表达的蛋白质,以及“癌细胞似乎需要生存的一种” says George. “It’s still early days — we don’T知道它会在人类中做些什么。但是,令人兴奋的部分是这是一种途径和蛋白质目标,对癌细胞显然很重要。”

鉴于癌细胞的极端异质性,同时禁用信号通路网络可能是重要的。实际上,她说,确实,在每种类型的癌细胞中,PES都是或多或少有效的,“这是不寻常的,并支持它靶向多种途径所需的蛋白质。”

要弄清楚PES在做什么,leu化学标记它看它与其互动的蛋白质。他们惊讶和兴奋地拔出了HSP70。

接下来,该团队调查了PES约束的后果。像许多蛋白质一样,HSP70没有’独自行动;它通过互动蛋白的干部起作用,这增加了其活动。因此,该团队系统地扫描了这些蛋白质,看看PE是否阻止了它们与HSP70的相互作用。“我们发现几种已知的Hsp70相互作用蛋白,当细胞暴露于小分子时,不再适当地相互作用,” Leu notes.

其中的是蛋白质,有助于HSP70重折叠错误折叠的蛋白质和蛋白质,这些蛋白质和蛋白质的蛋白质贩运功能。

然后,当他们研究了那些在细胞上失去这些功能的效果时,该团队发现PES阻止了细胞’在一种叫做自噬的过程中,可以摆脱受细胞应激损坏的蛋白质的能力,该过程将细胞基本上自食死亡。在小鼠,墨菲和她的学生朱莉娅皮西娜和阿曼达弗兰克发现PE可以抑制肿瘤形成,显着延长存活。

“这是我们观点的亮点之一,因为PE有可能作为治疗,” says Murphy.

研究人员说,PES也应该是试图解除HSP70生物学的研究人员的福音。其他HSP70抑制剂存在,但它们既不是通常可用的,也不足够具体。它还为抗癌治疗剂提供了一种新颖的平台,即直接作为治疗,或作为进一步发展的起点。

该研究由国家癌症研究所和国家糖尿病和消化和肾病资助。

此版本和相关图像可以在:
http://www.uphs.upenn.edu/news/News_Releases/2009/10/hsp-inhibitor-stops-tumors/

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