Scripps研究的团队研究科学家发现了细胞对DNA损害的新方法

拉霍亚,加州—2009年6月8日?Scripchs研究所和其他机构的一支研究人员已经发现了DNA修理本身的新方式,这是对保护基因组的保护,以及预防癌症发展的一体化。

研究了DNA基础修复的科学家,该代理弥补了人类基因组中的信息,只有一种类型的方法,即细胞用于修复其DNA的特定类型的损害,但在2009年6月11日问题中的 自然, 球队发现了一种新颖的方式—将元素与已知机制的元素和先前未知在这种类型的DNA修复中发挥作用的不相关的第二方法。

“我们发现人们不知道的已知DNA修复过程之间的联系,”John Tainer教授Skaggs Screps Research的化学生物学研究所成员,他领导了曼彻斯特大学的Geoffrey P. Margison的研究和宾夕法尼亚州立大学医学院的Anthony E.Pegg。“这改变了游戏,并给了我们一些重要的东西来寻找抗化疗的癌症。”

这种新机制由烷基转移酶样蛋白(ATL)控制,其结构和功能已经未知,并且仅在细菌和酵母中鉴定。除了描述ATL的功能之外,在新的研究中,科学家们认为ATL存在于多细胞生物体中,海葵,这表明这种蛋白质或其堂兄弟在修复活性方面也存在于包括人类的其他物种中。

DNA修复的已知策略

细胞发生损坏’S DNA在外部来源的持续基础上,例如辐射和紫外线,以及在细胞内一天的活动。大多数这种损伤包括DNA碱基,胞嘧啶,鸟嘌呤和胸腺损伤。这些碱基在DNA双螺旋内部配对—腺嘌呤和胸腺嘧啶加入,鸟嘌呤和胞嘧啶彼此链接及其序列形成人类基因组中的信息。

这些碱基可以以多种方式化学改性,包括通过烷基化,其中烷基(或“adduct”)转移到鸟嘌呤基地上。当发生这种情况时,将携带鸟嘌呤和胞嘧啶的氢键之一被除去,增加在DNA复制期间将胸腺嘧啶插入胞胎的可能性。如果DNA被复制“transition”误差,突变的基因结果,所以信息发生了变化。这可能导致有害的结果,如细胞死亡或癌症。

如报道的工作所示,例如,当从香烟烟雾粘附到鸟嘌呤的化学物质或化疗试剂将烷基加合物放入鸟嘌呤上时,发生这种损害。

但这就是DNA修复机制进入的地方,在香烟的化学物质的情况下是良好的,但是当它们修复旨在杀死癌细胞的化疗药物诱导的遗传损伤时不太理想。

去除这种有毒的DNA修复过程“lesions”被称为碱修复,并使用称为AgT(O6-烷基胍DNA-烷基 - 烷烃)的蛋白质在DNA重复之前除去烷基。该蛋白质基本上粘在DNA内部的化学手指从DNA螺旋结构中翻出受损的鸟嘌呤,使其加合物暴露,可以从鸟嘌呤转移到其蛋白质结构的一部分。鸟嘌呤现在修理,可以用三个连接它们的氢键来重新加入胞嘧啶。

AGT被认为独自行动,但还有另一个,无关的修复过程—核苷酸切除修复(ner)?在其途径中使用大量蛋白质。当笨重的加合物粘在底座上时,发生这种修复扭曲了DNA螺旋的时尚形状。然后一组蛋白质进入并除去包括加合物的斑块,并且DNA聚合酶遵循并填充贴片,同时添加正确的底座。

一种新的方式

在新的研究之前,认为ATL涉及DNA损伤反应,因为它们在实验室实验中受到DNA烷基化损伤的影响,但没有人理解他们如何工作或他们所做的事情。在新的研究中,团队描述了ATL’ role.

科学家们对蛋白质进行了一系列的结构,遗传和生物化学实验,并确定了其结构,单独使用甲基加合物的鸟嘌呤,并用吸烟衍生的加合物粘贴。他们发现ATL结构看起来像AGT。它也有一种化学手指,可以从DNA螺旋中旋转损坏的鸟嘌呤,但它不起作用’T取下像AGT一样的加合物。相反,ATL紧紧地绑定到受损的鸟嘌呤,并以比AGT修复更明显的方式弯曲DNA。

“通过ATL的基础类似于激活ner途径的开关,然后从鸟嘌呤中除去烷基加合物,”Scrips Research的研究助理第一作者Julie Tubbs说。“所以我们相信ATL在概念上表现出就像一座桥梁一样,连接两个DNA修复途径?基地和网?在一起。这是一个令人惊讶的一般机制,将特定的基础损伤引入通用网路。”

在新的研究之前,科学家也没有’T知道atls是否在单细胞生物之外运行。然而,在新的研究中,科学家们发现了两种类型的古代生物,古物细菌和海葵的ATL,这表明这种新的桥接途径可能是大多数细胞和生物的一般。

“What’对这些新发现的atl特别重要的是,我们现在知道在所有生命领域都存在ATL,因此在复杂真核生物(细胞或细胞含有不同的多细胞生物)之前,ATL对进化分支很有可能是常见的。膜结合核],” Tainer says. “这表明较高的真核生物,包括哺乳动物和人类,要么具有ATL或用类似功能的蛋白质丢失或替换它。”

如果在人类中发现ATL,则Tainer看到抑制或玻璃功能可以帮助癌症治疗。抑制DNA修复将有助于有效地破坏癌细胞的化疗。增强ATL功能可以帮助保护敏感组织,例如骨髓,在癌症治疗期间容易被破坏。

“从这项研究中出现了各种令人兴奋的想法,” says Tainer. “对于一件事,我们现在知道当我们看到对一些化疗的抵抗力时要寻找什么。”

除了Tainer,Margison,Pegg和Tubbs,新研究的作者,“翻转烷基化DNA损伤桥梁底座和核苷酸切除修复,”Vitaly Latypov,Amanda Butt,Amanda J. Watson,Barbara Verbeek,Gail McGown和曼彻斯特大学的玛丽·托尔诺夫特;宾夕法尼亚州立大学医学院的Sreenivas Kanugula; Manana Melikishvili和Michael G.肯塔基大学炒;佛兰大学的罗尔夫克莱恩布尔和奥利弗弗雷克;穆罗F.Santibanez-Koref of Newcastle-Tynne;谢菲尔德大学克里斯托弗Millington和David M. Williams;丽莎A.明尼苏达大学的彼得森;和安德鲁S. Arvai和Matthew D. Scrips Research的Kroeger。 Tainer还举行了劳伦斯伯克利国家实验室的职位。

该研究得到了国家卫生大学研究所,Skaggs化学生物学研究所,美国能源部,西北癌症研究基金,癌症研究 - 英国和化学研究。

关于Scripps研究所

Scripps研究所是世界之一’最大的独立,非营利生物医学研究组织,以基本生物医学科学的最前沿,寻求理解最基本的生活过程。 Scripps Research在国际免疫学,分子和细胞生物学,化学,神经科学,自身免疫,心血管和传染病以及合成疫苗发育中得到国际认可。 1961年,其目前的配置成立,它雇用了大约3,000名科学家,博士后研究员,科学等技术人员,博士学位研究生和行政和技术支持人员。 Scripps Research总部位于加利福尼亚州的拉霍亚。它还包括Scripps佛罗里达州,其研究人员侧重于基础生物医学科学,药物发现和技术发展。 Scripps Florida位于佛罗里达州木星。



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