Scripps科学家发现蛋白质的结构使癌细胞抵抗化疗

Scripps研究所的一支研究团队获得了一瞥蛋白质,使某些物质包括多种药物,包括许多药物。蛋白质,称为p-糖蛋白或P-GP的短,是癌细胞对化疗药物抗性的主要原因之一。了解其结构可以帮助科学家设计更有效的药物。

新的研究是在2009年3月27日讨论的,刊登了新的研究 科学.

“这种结构是一个重要的进步,我们希望它只是对我们更突破的开始,” says the study’SCrPPLS研究副教授Geoffrey Chang的高级作者Geoffrey Chang。“该结构是一种很好的工具,用于了解药物如何通过P-GP输出细胞和用于设计药物以避免P-GP预防耐药性的药物。它’s very exciting.”

P-GP是1976年首先鉴定的蛋白质,坐落在围绕人细胞的膜,包括肠道,肠,肾和大脑中的那些,其中它用作栅栏饲养员,突出潜在的有害药物。有问题的是,P-GP不仅将有害的物质输送出有害的物质,而且还用于靶向癌细胞和艾滋病毒感染的细胞的药物,以及一些治疗方法,旨在减轻精神病病症。

“We’长期以来已知p-糖蛋白在癌症患者中的多药耐药中发挥着关键作用,这项工作有助于我们了解蛋白质如何在这种广泛的化合物上起作用,”Jean Chin,博士,国家卫生研究院’S(NIH)国家一般医学科学研究所(NIGMS),部分支持该工作。“在未来,科学家可能能够使用这些晶体结构来设计阻断p-糖蛋白的化学品’S活动和恢复化学治疗剂的敏感性。”

解决结构

包括来自德克萨斯科技大学卫生科学中心的科学家以及Scripps研究的团队,使用称为X射线晶体学的结构生物学技术确定了P-GP的结构,涉及制备有序蛋白质阵列的晶体用X射线辐射爆破冷冻晶体。蛋白质晶体中的原子导致X射线衍射,科学家们收集和分析衍射模式以解决蛋白质的原子水平结构。

“最大的挑战是获得足够的蛋白质来净化并制造晶体,”斯蒂芬aller,博士,张博士学位’新研究的实验室和第一作者。

一旦科学家成功地执行X射线晶体学并解决结构,他们发现小鼠蛋白质P-GP,它与其人类对应的87%相同,具有颠倒的形状“v”或者在里面有一个大腔的尾灯。腔’S内部衬有氨基酸,与各种物质结合,将它们保持在适当位置。铸件的顶部居住在细胞膜内,有两个开口用于进入的物质;底部粘在电池内部,以两个哑铃形臂结束。

这种整体形状与另一个蛋白质MSBA的整体形状引起敏锐地与细菌一起运输脂质。这种相似性表明P-GP通过将两个哑铃形臂在电池的内部和打开朝向电池外部的封闭端,基本上反转方向上“v”或者是蛋白质内部捕获的任何物质’S腔从细胞中喷射。

虽然新的研究显示了MSBA和P-GP之间的另一种相似性–两个结合腔都衬有疏水性氨基酸 –事实证明,哺乳动物P-GP具有许多这样的氨基酸和更多种类的氨基酸,包括已知许多不同物质的芳族氨基酸(通过酶作用的物质)。

“与细菌蛋白不同,哺乳动物P-GP设计成具有广泛的基材,” says Chang. “如此多的疏水性和芳香残留物的存在解释了这种情况。”

更好的药物的道路

通过显示与其一些基材的P-GP的结构,新的研究还产生了见解。 Chang and aller与青海张智能研究教授进行了青海张,他们设计了几种可以阻挡P-GP功能的化合物。这些化合物在P-GP腔内结合,防止其他物质进入。张和aller能够获得两个张的结构’在P-GP内部的化合物。

“他们都走在同一个腔体并与不同的氨基酸结合,但有一些重叠,” says Aller. “这告诉我们的是,在染色所有物质的P-GP中存在一个极其重要的核酸氨基酸,并且还有额外的氨基酸用于微调与特定药物的结合。”

知道P-GP绑定腔的看起来和精确地在物质结合可能允许研究人员设计更好的药物,例如通过使用化学来修改该药物的部分,使其可以潜行P-GP以进入细胞。

“[这个过程中的一个优势是]我们不’T必须设计全新的药物,而是重新设计现有的药物,让他们更好地工作,” says Chang. “Scripps是这些研究的完美场所,因为这里有很好的化学和生物学实验室。我们可以轻松找到合作者。”



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