RNA毒性有助于神经变性疾病

在宾夕法尼亚大学进行的现有研究中,Penn生物学家在宾夕法尼亚州大学进行了扩展,确定了突变,有毒蛋白质,有毒蛋白质的蓝图有助于人类的神经退行性障碍家族。

南希·博尼尼,宾夕法尼亚州生物科学系和霍华德休斯医学院的调查员以及她的团队以前表明,对阿伐键蛋白-3蛋白的基因负责遗传性神经变性障碍术术术语3,或SCA3,可导致模型生物果蝇的疾病。 SCA3是一类称为聚谷氨酰胺重复疾病的人类疾病之一,包括亨廷顿’疾病。以前的研究表明,该疾病主要是由基因编码的有毒聚谷氨酰胺蛋白引起的。

目前出现在杂志性质中的研究表明,有毒聚谷氨酰胺蛋白的蓝图有缺陷的RNA,也有助于果蝇模型中疾病的发作和进展。

“许多研究人员的挑战正在耦合一个简单的遗传模型的力量,在这种情况下,果蝇,对人类神经变性疾病的巨大问题,”博尼尼说。 “通过在苍蝇中重建各种人类疾病,我们发现,虽然突变的蛋白质是有毒实体,但毒性也在RNA水平上促进疾病。”

识别潜在的潜在贡献者对Ataxin-3发病机制,Bonini和她的团队在ataxin-3的果蝇模型中进行了遗传筛查,以发现可以改变毒性的基因。该研究产生了一种显着增强神经变性的新基因。分子分析表明,受影响的基因是肌肉膨胀,该基因以前涉及由于有毒RNA的不同类别的人类疾病中的毒性改性剂。这些结果表明,在聚谷氨酰胺疾病情况下也可能发生RNA毒性的可能性。

结果表明,含有长CAG重复的RNA,其编码有毒聚谷氨酰胺蛋白中的聚谷氨酰胺延伸,可能有助于神经变性超过该蛋白质的蓝图。这提出了单独的RNA表达可能是损害的可能性。

长CAG重复序列可以结合在一起形成发夹,危险的分子形状。因此,研究人员通过改变CAG重复序列来测试RNA的作用,以成为不再形成发夹的CAACAG重复。然而,这种RNA链仍然是相同蛋白质的蓝图。研究人员发现,这种改变的基因显着降低了神经变性,表明改变RNA结构减轻毒性。为了进一步致力于疾病进展中的RNA,然后研究人员仅表达了一个毒性的RNA,一般不能编写蛋白质。这也引起神经元变性。这些发现揭示了对聚谷氨酰胺疾病中的RNA的毒性作用,突出了不同类型的人类三联重复膨胀疾病之间的常见组分。这种疾病不仅包括聚谷氨酰胺疾病,还包括肌肉营养不良和脆弱的X等疾病。

当CAG对氨基酸谷氨酰胺术的遗传密码如在基因内的破碎记录中重复时,产生叫做聚谷氨酰胺重复障碍的疾病家族,变得非常长。这导致RNA - 蛋白质的蓝图 - 具有相似的长期的CAg。在蛋白质合成期间,长期的CAg重复被翻译成长时间不间断地运行谷氨酰胺残基,形成所谓的聚谷氨酰胺道。膨胀的聚谷氨酰胺道使得错误蛋白折叠不当,导致在神经系统细胞中收集的错误折叠蛋白质,就像在阿尔茨海默氏症中发生的那样’s and Parkinson’s diseases.

聚谷氨酰胺紊乱是遗传继承的AtaxiAs,神经变性障碍标记为肌肉协调的逐渐衰减,通常出现在成年期。它们是进步疾病,在基因内重复的CAG数量之间的相关性,疾病严重程度和发病时的年龄。

除了Bonini,工作促成这项研究的研究人员是Ling-Bo Li,以前在宾夕法尼亚州的生物学系,现在与犹他大学的生物化学系,以及生物学系的Zhenming yu和秀隐腾在宾夕法尼亚州和霍华德休斯医学院。

本研究的资金是由国家神经疾病和中风提供的。

http://www.upenn.edu/pennnews/article.php?id=1394



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