在发现的Messenger RNA中替代替代性替代的机制

研究团队已经发现了一种有意想不到的机制,用于替代剪接,单一基因在不同情况下产生不同蛋白质的过程。

新机制表明,固化由遗传密码中突变引起的一半以上的遗传疾病,即反过来在替代剪接中产生错误可能比以前所假设的生物医学研究人员更复杂。这些疾病包括大量癌症和许多神经变性疾病。

研究,标题为“调制5的消音器替代拼接的动态调节′拼接网站比赛”发表于12月24日批发的细胞。尼尔森带领哥伦比亚大学,哥伦比亚大学,纽约市纪念斯通癌癌症研究所的国际研究人员,德国最大普朗克生物物理化学研究所。案例后博士生杨玉,博士。是领先作者。

“Regular”拼接是基因中长核苷酸的过程’丢弃了次通信RNA(前mRNA),并且剩余的核苷酸串联剪切到一种连续的信使RNA(mRNA)中,其产生一种独特的蛋白质。

但经常剪接不足以在人细胞中产生所有蛋白质,其中25,000个基因令人惊讶地产生超过100,000个蛋白质。通过替代剪接产生另外的75,000个蛋白质,该方法选择性地沿着前信使RNA链中选择性地激活替代剪接位点,以将不同的RNA核苷酸子集组装成各种mRNA’s。然后每个mRNA产生单一蛋白质。绝大多数基因利用替代剪接。

虽然它产生所需的蛋白质,但替代剪接也可能导致问题。 DNA序列中的变化(突变)引起的替代剪接中的错误产生超过一半的遗传疾病。例如,有时得到的mRNA包括应该被删除的核苷酸序列。

因为负责拼接站点选择的分子机制仍然明白,因此尼尔森和他的同事决定研究一些潜在的剪接网站“silenced,”阻止它们形成接头,同时导致其他,较弱的剪接位点代替拼接。为此,它们创建了一种含有两种替代剪接位点的合成前MRNA,弱点和其中下游的更强烈的部位。只有其中一个可以被激活以使每个可能的mRNA,并且任何一个遗传机械选择的mRNA,它然后删除从一个开始点到两个开始均衡点下游的共同终点的截面。

该研究小组随机化了在较强的剪接部位下游的12个核苷酸的序列中的所有可能组合,并且在其上游的12个核苷酸中,它们所选择的确切位置使得它们可以尽可能接近剪接部位而不会干扰非常最近的核苷酸,需要完成接头。这项工作在体外和体内进行了类似的结果。

在控制合成前mRNA中’遗漏了弱上游剪接部位的位置,在优选的下游剪接部位和共同的拼接结束点之间总是发生拼接。但是,当存在弱的上游部位时,核苷酸类型的变化和下游剪接部位附近的顺序有时沉默,有时则没有。

使用生物信息学技术,研究人员组织了它们发现的89个独特的内读音器序列,它们分为四个不同的簇,而47个独特的外孔消音器形成了两个簇。超过130个潜在的mRNA’可以防止制造的S非常出乎意料。这意味着在接头点附近的核苷酸序列的小变化可能导致剪接部位选择和产生的蛋白质的大变化。

如果一个人考虑Pre-mRNA的比喻是一个漫长的句子,那么Nilsen说,那么核苷酸和拼接网站都是句子的话。“添加或删除一个单词,” he says, “可以从根本上改变句子的含义。”

根据Joseph Nadeau,Ph.D.遗传学部主席在医学院,最重要的尼尔森结论’s research is that “it’s的上下文,不是代码’s important.”他说,目前的生物学家的假设是有规则,控制生物现象,如替代拼接,这些规则隐藏在DNA规范中。因此,在我们打破代码时,这次假设预测,我们将能够控制替代剪接并开始治愈它导致的遗传疾病。

在尼尔森’S视图,上下文 - 在可能的剪接点附近不超过两次核苷酸的变化 - 是遗传密码的一部分。他的队伍 ’S发现意味着代码比有史以来预期的科学家更复杂,而这一事实可能会推迟日常科学家可以开始介入治疗遗传疾病的代码中。

http://casemed.case.edu/



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